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阿兹海默病机理新进展!“分子清扫编制”功用重大

  大脑的一些神经细胞内可能引起神经原纤维缠结致使细胞受损和死亡。  大脑的一些神经细胞内可能引起神经原纤维缠结致使细胞受损和死亡。这种病理特征是阿兹海默病(ad)患者的严重临床标志也和其他一些tau蛋白有关的失智症、脑外伤等有亦步亦趋关系。

  

▲ad患者海马区的神经元中出现神经原纤维缠结(图片来源:参考资料[2])

▲ad患者海马区的神经元中出现神经原纤维缠结(图片来源:参考资料[2])
  过去的研究观察到一种现象:在ad早期某些脑区(比如内嗅皮层)的有些神经元似乎总是首当其冲被攻下另一些神经元则不会被缠结的tau蛋白滞碍偶然甚至两者相邻却命运不同。为什么会有这种差别?
  近日发表在《自然》子刊《nature neuroscience》上的一项研究发现了背后的原因:神经细胞内负责扫除有毒tau蛋白的“分子清扫编制”功用强大当胞内的“主力清洁工”力有不逮时神经元就更容易遭受ad损伤。

  

  “我们认为脑细胞中很早就有一种内在差异让tau蛋白在有些部位更容易召集可能这就解释了为什么某些脑区和某些神经元在ad早期容易受tau蛋白缠结的摧残。”这项研究的首要作者、现任职于俄亥俄州立大学的hongjun fu博士介绍。

▲本研究的首要作者hongjun fu博士(图片来源:the ohio state university)

▲本研究的首要作者hongjun fu博士(图片来源:the ohio state university)
  清扫编制怠工垃圾蛋白堆积
  该研究的首要负责人之一、哥伦比亚大学的karen duff教授与其同事开发了模拟ad发病进程的动物模型这些小鼠的内嗅皮层过量表达tau蛋白。检查这些小鼠后发现无论是率先受tau蛋白影响的内嗅皮层还是在ad后期蔓延所至的新皮层中病理性tau蛋白在兴奋性神经元中召集得更多同时相应脑区中的兴奋性神经元也比抑制性神经元丢失得更多。类似的在ad患者死后的尸检结果揭示反常的tau蛋白召集首要发生在受影响脑区的兴奋性神经元内。

  
  为什么脑中这类神经元中更容易受到tau蛋白缠结的摧残?为了解开这个谜题研究团队利用了一种新技术——单核rna测序技术来观察细胞内的基因表达。通过比对ad患者和正常人死后的大脑陷阱研究人员“排查”与tau蛋白召集和清除有关的基因信号发现在有tau蛋白召集的神经元内细胞内负责清除工作的一些基因效率不高。换言之房间内垃圾蛋白堆积可能是原由负责清扫的清洁工不卖力。

  
  为了确认这一点研究人员在小鼠的神经元内进行了检验。在与tau蛋白清除有关的一组基因中研究人员找出了其中的核心基因bag3。他们人为降低小鼠神经元内的bag3水平当然发现tau蛋白堆积了起来;而加强bag3表达神经元便得以摆脱足够的tau蛋白。
  或许带来治疗ad的新希望
  有关tau蛋白的研究结果总能牵动ad治疗研发者的心。迄今为止人们一直在努力提出治疗ad的有用方法。

  比如本月早些时候美国加州大学洛杉矶分校的研究团队发现了介导tau蛋白过量表达的两个保守基因网络。前不久礼来(lilly)公司宣布与ac immune合作研发靶向tau蛋白的ad创新疗法。
  “如果我们可以开发什么疗法来支持细胞内阻止tau蛋白召集的内在清除机制那么我们或许就能够减缓、甚至预防ad在内的tau蛋白有关神经退行性疾病。” karen duff教授说。

  
  [1] hongjun fu et al。 (2018) a tau homeostasis signature is linked with the cellular and regional vulnerability of excitatory neurons to tau pathology nature neuroscience doi:1038/s-018-0298-7
  [2] one type of brain cell may invite alzheimer’s。 retrieved december 17。

   2018 fromedu/one-type-of-brain-cell-may-invite-alzheimers/